2017年12月5日，諾和諾德宣布FDA批準(zhǔn)了其長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑索馬魯肽，商品名為Ozempic。索馬魯肽是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、利司那肽、貝那魯肽6個(gè)產(chǎn)品后，第七個(gè)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑，也是第三款每周注射1次的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。該藥在臨床上擴(kuò)展用于治療減肥及非酒精性脂肪性肝炎等方面，也充滿(mǎn)期待。
迄今為止，我國(guó)已批準(zhǔn)4個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑上市，分別是進(jìn)口藥物阿斯利康的艾塞那肽（百泌達(dá)）、諾和諾德的利拉魯肽（諾和力）、2017年9月批準(zhǔn)的賽諾菲的利司那肽（利時(shí)敏），以及國(guó)產(chǎn)藥上海仁會(huì)生物制藥的貝那魯肽（誼生泰）。
2017年12月6日，江蘇豪森藥業(yè)與上海翰森生物醫(yī)藥科技合作開(kāi)發(fā)的I類(lèi)化藥聚乙二醇洛塞那肽原料藥及其注射液上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理，這是國(guó)內(nèi)首個(gè)報(bào)產(chǎn)的長(zhǎng)效GLP-1制劑。
概覽
國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）最新發(fā)布的2017年全球糖尿病地圖（IDF Diabetes Atlas）第8版報(bào)告顯示，2017年全球有4.25億成年人是糖尿病患者，同比上一年增長(zhǎng)2.41%。
中國(guó)約有1.144億糖尿病患者，另有8750多萬(wàn)糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)的“后備軍”。就全球而言，國(guó)外報(bào)道估計(jì)有一半糖尿病患者沒(méi)有得到全面性的診斷管理，其中84.5%生活在低收入和中等收入國(guó)家地區(qū)。即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，也有37.3%的糖尿病患者未得到規(guī)范性治療。世衛(wèi)組織預(yù)計(jì)，到2045年全球糖尿病患者將從目前8.8%的發(fā)病率增長(zhǎng)到9.9%。
國(guó)內(nèi)糖尿病市場(chǎng)將破500億
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院糖尿病化藥治療市場(chǎng)為38.16億元，按照2017年前3季度數(shù)據(jù)測(cè)算，2017全年將突破40億元，同比增長(zhǎng)6.14%。在醫(yī)療保障體系逐漸全面完善下，2018年國(guó)內(nèi)糖尿病藥物治療總體市場(chǎng)將突破500億元大關(guān)。
注：2017年樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)為預(yù)測(cè)值，下同
根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心最新發(fā)布的全球暢銷(xiāo)藥榜單（2017版）數(shù)據(jù)，2016年全球糖尿病治療TOP 30藥物市場(chǎng)為437.33億美元，同比上一年增長(zhǎng)1.01%。主要是胰島素等部分產(chǎn)品專(zhuān)利到期，導(dǎo)致總體市場(chǎng)增長(zhǎng)緩慢，但其仍占據(jù)全球糖尿病藥物總體市場(chǎng)70%的份額。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑是一類(lèi)Ⅱ型糖尿病治療藥物。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年全球GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)為52億美元，同比上一年增長(zhǎng)22.72%，近五年平均增長(zhǎng)率達(dá)到28.02%。其中，TOP 3品種是利拉魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽。
近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外蛋白多肽類(lèi)藥物的研發(fā)及市場(chǎng)持續(xù)增長(zhǎng)，遠(yuǎn)高于總體醫(yī)藥科研及市場(chǎng)的增長(zhǎng)率。2010年全球多肽類(lèi)藥物市場(chǎng)為130億美元，2013年增長(zhǎng)到141億美元，預(yù)計(jì)到2018年將高達(dá)254億美元。目前上市的多肽類(lèi)藥物已有80多種，臨床主要用于代謝領(lǐng)域，還在朝著抗腫瘤等多領(lǐng)域推進(jìn)。
品種
利拉魯肽一路上揚(yáng)
利拉魯肽是諾和諾德研發(fā)的GLP-1受體激動(dòng)劑，2010年1月25日獲得FDA批準(zhǔn)，商品名為Victoza。
利拉魯肽為人GLP-1結(jié)構(gòu)鏈的34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入經(jīng)16烷酸修飾的谷氨酰胺。GLP-1經(jīng)脂肪連修飾后，增加了與白蛋白之間的親和力，從而降低了被DPP-Ⅳ酶的水解速率和腎清除率，延長(zhǎng)生物半衰期。利拉魯肽的消除半衰期為13小時(shí)，每日只需注射一次。
這一優(yōu)勢(shì)帶動(dòng)利拉魯肽市場(chǎng)一路上揚(yáng)，2016年全球利拉魯肽市場(chǎng)達(dá)到29.80億美元，同比上一年增長(zhǎng)11.20%。
2011年，利拉魯肽在中國(guó)上市，商品名為諾和力。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院諾和力市場(chǎng)為2691萬(wàn)元，同比上一年增長(zhǎng)43.83%。按照2017年前3季度數(shù)據(jù)測(cè)算，2017全年或?qū)⑦_(dá)到3276萬(wàn)元，同比上一年增長(zhǎng)21.74%。
艾塞那肽恐下滑
艾塞那肽是從蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類(lèi)似物，由39個(gè)氨基酸組成，與人GLP-1有53%的同源性。
2005年4月，艾塞那肽獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Byetta。艾塞那肽能降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋水平和餐后血糖，并能減輕體重，平均半衰期只有2.4小時(shí)，每天需注射2次。為提高患者的順應(yīng)性，2012年艾塞那肽緩釋微球上市，一周僅注射一次，商品名為Bydureon。2016年艾塞那肽全球市場(chǎng)為11.47億美元，同比上一年下降1.12%。
2009年8月阿斯利康的艾塞那肽在中國(guó)獲批上市，由Baxter生產(chǎn)，商品名為百泌達(dá)。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院百泌達(dá)市場(chǎng)為2718萬(wàn)元，按照2017年前3季度數(shù)據(jù)測(cè)算，2017全年或下降至2586萬(wàn)元，原因可能是每日注射兩次削弱患者用藥依從性，呈現(xiàn)出下滑趨勢(shì)。
前景
長(zhǎng)效及口服制劑是趨勢(shì)
GLP-1受體激動(dòng)劑除了具有促進(jìn)胰島素分泌作用，亦可抑制餐后胰高血糖素的分泌，延緩腸排空和抑制食欲。而第一代GLP-1受體激動(dòng)劑半衰期短，在血液中迅速降解，因此研發(fā)長(zhǎng)效制劑及口服用藥是今后的主攻方向。
2014年4月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了葛蘭素史克研發(fā)的每周一次皮下注射的長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物阿必魯肽（Tanzeum）；2014年9月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了禮來(lái)研發(fā)的每周一次的長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物度拉糖肽（Trulicity）上市；2017年12月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾和諾德研發(fā)的每周一次皮下注射的長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物索馬魯肽（Ozempic）。
GLP-1受體激動(dòng)劑及類(lèi)似物優(yōu)點(diǎn)是有良好心血管收益及體重控制效果，不產(chǎn)生低血糖危象，但是針對(duì)利拉魯肽、艾塞那肽患者使用跟蹤研究表明，經(jīng)過(guò)半年治療后，兩種藥物堅(jiān)持治療率僅為60%，到12個(gè)月下降到30%，從而導(dǎo)致市場(chǎng)效益下滑。注射劑具有治療成本高、操作不方便、風(fēng)險(xiǎn)高于口服劑的特征，導(dǎo)致了患者依從性差的后果。因此，開(kāi)發(fā)非注射用藥治療快速增長(zhǎng)的糖尿病，仍是迫在眉睫。
國(guó)內(nèi)首個(gè)申請(qǐng)上市的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑是豪森藥業(yè)的洛塞那肽。目前，禮來(lái)的度拉糖肽的臨床申請(qǐng)?zhí)幱趯徳u(píng)階段，諾和諾德的索馬魯肽注射液已于2016年9月獲批臨床。此外，諾和諾德在國(guó)內(nèi)提交的口服索馬魯肽片臨床申請(qǐng)已經(jīng)在審批中。
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