千虹醫(yī)藥網(wǎng)9月27日訊 不良反應(yīng)嚴(yán)重的中藥注射劑被禁僅僅是CFDA總局加強(qiáng)實(shí)施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的開始，所有不良反應(yīng)嚴(yán)重的注射劑都要面臨洗牌。
▍因不良反應(yīng)召回產(chǎn)品早有先例
最近，CFDA發(fā)布通告，又有兩款中藥注射劑部分批號(hào)因質(zhì)量問題被全國(guó)召回，企業(yè)停止生產(chǎn)銷售，接受整改。
其實(shí)，這并非CFDA總局首次根據(jù)中藥注射劑的不良反應(yīng)要求企業(yè)暫停該品種生產(chǎn)和銷售，召回問題批次藥品。
兩年前的2015年4月，江蘇某藥企的生脈注射液因廣東省有個(gè)別患者使用后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀，經(jīng)廣東省食品藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，該批次藥品熱原不符合規(guī)定而被處置。
化學(xué)藥注射液也有類似案例，也是2015年4月，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告，河南某藥企生產(chǎn)的葡萄糖酸鈣注射液（批號(hào)：14102421）在云南省出現(xiàn)不良事件，個(gè)別患者用藥后出現(xiàn)“寒戰(zhàn)、發(fā)熱”癥狀。經(jīng)云南省文山州食品藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，該批次藥品“可見異物”項(xiàng)目不符合規(guī)定。
▍CFDA一直監(jiān)控中西注射劑不良反應(yīng)，并通報(bào)不斷
CFDA其實(shí)一直對(duì)出現(xiàn)過嚴(yán)重病例的不良反應(yīng)/事件的中藥注射劑進(jìn)行監(jiān)測(cè)并通報(bào)，如清開靈注射液、雙黃連注射劑、葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素、穿琥寧注射劑、參麥注射劑、魚腥草注射液、莪術(shù)油注射液、蓮必治注射液、生脈注射液、香丹注射液等。
化學(xué)藥中，抗感染藥物的產(chǎn)品一直是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)，按CFDA總局發(fā)布的《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2016年）》2016年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到抗感染藥物的不良反應(yīng)/事件報(bào)告51.8萬例，其中嚴(yán)重報(bào)告3.3萬例，占6.5%?？垢腥舅幬锏牟涣挤磻?yīng)/事件報(bào)告占2016年總體報(bào)告的36.2%。與2015年相比，2016年抗感染藥物報(bào)告數(shù)量同期上升1.1%，嚴(yán)重報(bào)告同期增長(zhǎng)18.6%。
2016年抗感染藥物的藥品不良反應(yīng)報(bào)告/事件數(shù)量排名前3位的是頭孢菌素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類，排名前3位的品種為左氧氟沙星、阿奇霉素、頭孢曲松，與2015年相比，排名無變化。嚴(yán)重報(bào)告中排名前3位的是頭孢菌素類、喹諾酮類、抗結(jié)核病藥。
表1 被不良反應(yīng)信息通報(bào)的注射劑
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產(chǎn)品
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藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)期數(shù)
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清開靈注射液
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第1期、第21期
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雙黃連注射劑
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第1期、第22期
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苯甲醇（注射溶媒）/苯甲醇注射液
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第1期
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腦蛋白水解物注射液
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第2期
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安乃近注射液
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第2期
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右旋糖酐40注射劑
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第3期
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甘露聚糖肽注射劑
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第3期
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葛根素氯化鈉注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素
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第3期、第10期
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穿琥寧注射劑
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第3期、第23期
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參麥注射劑
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第3期
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甲氧氯普胺注射劑
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第4期
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魚腥草注射液
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第4期
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安痛定注射液
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第4期
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阿米卡星注射液（丁胺卡那霉素注射液）
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第5期
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林可霉素注射液
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第5期
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環(huán)丙沙星注射液
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第5期
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克林霉素注射液
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第5期、第20期
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莪術(shù)油注射液
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第7期
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抑肽酶注射劑
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第7期
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蓮必治注射液
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第8期
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羥乙基淀粉類注射液（羥乙基淀粉20氯化鈉注射液、羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液和羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液）
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第8期、第60期
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注射用頭孢拉定
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第9期、第18期
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加替沙星注射劑
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第11期、第24期
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阿昔洛韋注射劑
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第11期、第19期
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利巴韋林注射劑
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第11期
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硫普羅寧注射劑
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第12期
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胸腺肽注射劑
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第12期、第41期
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含釓磁共振造影劑（釓噴酸葡胺注射液、釓貝葡胺注射液、釓雙胺注射液、釓噴酸葡胺注射液和釓特酸葡胺注射液）
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第13期
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頭孢曲松鈉注射劑
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第14期
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重組人紅細(xì)胞生成素
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第15期
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嗎替麥考酚酯（又名霉酚酸酯）注射劑
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第15期、第74期
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藻酸雙酯鈉注射劑
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第20期
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注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉
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第21期
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左氧氟沙星注射劑
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第22期、第56期、第58期
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炎琥寧注射劑
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第23期
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骨肽和復(fù)方骨肽注射劑
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第26期
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環(huán)孢素注射劑
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第29期
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喹諾酮類注射劑（氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、莫西沙星和帕珠沙星）注射劑
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第35期、第58期
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雙膦酸鹽注射劑（阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、帕米膦酸二鈉、依替膦酸二鈉、伊班膦酸鈉及氯膦酸二鈉）
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第37期
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細(xì)辛腦注射劑
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第38期
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維生素K1注射液
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第43期
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生脈注射液
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第44期
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香丹注射液
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第45期
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注射用阿莫西林鈉
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第47期
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喜炎平注射液
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第48期
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脈絡(luò)寧注射液
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第48期
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鹽酸氨溴索注射劑
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第49期
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門冬氨酸鉀鎂注射劑
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第50期
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碘普羅胺注射液
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第52期
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紅花注射液
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第52期
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質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑）注射劑
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第55期
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頭孢唑林注射劑
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第59期
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甲氧氯普胺注射液
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第66期
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注射用頭孢硫脒
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第69期
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注射用單磷酸阿糖腺苷
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第70期
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丙酸睪酮注射液、十一酸睪酮注射液
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第73期
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上文所提到的葡萄糖酸鈣注射液，雖然沒有進(jìn)入藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，但是葡萄糖酸鈣是《澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》中列出的特殊品種，可以在檢驗(yàn)中出現(xiàn)少量白點(diǎn)，葡萄糖酸鈣水的溶解度非常低，1 份葡萄糖酸鈣完全溶解需要5 份沸水或30 份冷水。
而葡萄糖酸鈣注射液中葡萄糖酸鈣的濃度是其在冷水中溶解度的3.3 倍，10%小水針的葡萄糖酸鈣注射液很容易受溫度影響變成過飽和溶液，從而在儲(chǔ)存或生產(chǎn)過程中，非常容易析出白色結(jié)晶而檢測(cè)不合格，最終對(duì)用藥安全或產(chǎn)品穩(wěn)定產(chǎn)生嚴(yán)重影響。
可見的異物對(duì)人體的危害非常大，可能堵塞毛細(xì)血管、形成肉芽腫，且短期內(nèi)不易發(fā)現(xiàn)，會(huì)對(duì)人體造成潛在累計(jì)傷害。而可見異物的檢測(cè)需要使用專用燈檢儀，并且要有特定照度、黑色背景及經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員，一般的基層醫(yī)院不具備這些條件。
▍注射劑再評(píng)價(jià)，廠家生死存亡
從藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)到修改說明書再到對(duì)不良反應(yīng)較大的批次召回停止銷售，此過程可以視為CFDA總局對(duì)藥品不良反應(yīng)的容忍度越來越低。
今年年5月，CFDA總局發(fā)布的關(guān)于征求《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新實(shí)施藥品醫(yī)療器械全生命周期管理的相關(guān)政策》（征求意見稿）意見的公告（2017年第54號(hào)），提到要完善藥品醫(yī)療器械不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度，以及開展上市注射劑再評(píng)價(jià)。
完善藥品醫(yī)療器械不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度方面，將由過去的醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告不良反應(yīng)/事件制度基礎(chǔ)上，改為藥品上市許可持有人為主體的不良反應(yīng)/事件報(bào)告制度。藥品上市許可持有人將要承擔(dān)所生產(chǎn)的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告的責(zé)任，并根據(jù)不良反應(yīng)/事件提出完善質(zhì)量控制措施，提出修改說明書及標(biāo)簽申請(qǐng)。
已批準(zhǔn)上市注射劑方面，CFDA總局力爭(zhēng)用5至10年左右時(shí)間基本完成已上市注射劑再評(píng)價(jià)工作。通過再評(píng)價(jià)的，享受化學(xué)仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)政策。預(yù)計(jì)常常被藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，實(shí)際檢測(cè)常常不達(dá)標(biāo)的注射劑很有可能將是首批要求進(jìn)行再評(píng)價(jià)的產(chǎn)品。
從首批289口服藥一致性評(píng)價(jià)啟動(dòng)的情況來看，一致性評(píng)價(jià)的開展率非常低，一致性評(píng)價(jià)所花費(fèi)的臨床費(fèi)用500萬元起，更是提高了門檻。未完全一致性評(píng)價(jià)的藥品將不得參與醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)，口服藥還可以往藥店銷售，但是注射劑一旦進(jìn)入再評(píng)價(jià)的目錄，如果限期內(nèi)未完成再評(píng)價(jià)不被醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)，則意味著該產(chǎn)品的市場(chǎng)生命周期完結(jié)，注射劑再評(píng)價(jià)對(duì)注射劑生產(chǎn)企業(yè)來說真是影響生死存亡的政策。
注射劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡早結(jié)合批準(zhǔn)上市時(shí)的研究情況、上市后跟蹤研究情況等進(jìn)行綜合分析，開展產(chǎn)品成分、作用機(jī)理和臨床試驗(yàn)研究，評(píng)估其安全性、有效性和質(zhì)量可控性，提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，才是未來贏得競(jìng)爭(zhēng)的最優(yōu)選擇。
此外，企業(yè)還要建立從生產(chǎn)到使用全過程檢查責(zé)任，從流通管理、運(yùn)輸儲(chǔ)存、臨床實(shí)際應(yīng)用方面出發(fā)設(shè)計(jì)產(chǎn)品，從而保證客戶使用產(chǎn)品時(shí)不會(huì)發(fā)生了二次污染的風(fēng)險(xiǎn)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。
