一、引言
不少肺癌患者常有這樣的困惑:為什么EGFR、ALK陽(yáng)性有那么多藥可以選,而ROS1、NTRK等陽(yáng)性的治療藥物卻相對(duì)有限?
有不少來(lái)自確診罕見靶點(diǎn)變異患者的“控訴”:“是罕見靶點(diǎn)病人太少了,所以沒有藥物在研發(fā)嗎?”
……
盡管罕見靶點(diǎn)陽(yáng)性的發(fā)生率低,但科學(xué)家們并未忽視,他們正積極研發(fā)創(chuàng)新療法,旨在為這一群體開辟新的治療路徑。
這不,正值春暖花開之際,攜帶ROS1變異的肺癌患者也迎來(lái)了自己的“春天”!又一新藥已經(jīng)獲批上市,為他們的“春天”增添希望之色。
圖片說明:安奈克替尼獲批報(bào)道
二、ROS1變異雖然罕見,但絕非“小眾群體”
罕見靶點(diǎn)的概念是相對(duì)常見靶點(diǎn)而言的,目前,非小細(xì)胞肺癌患者最常見的靶點(diǎn)是EGFR突變[1]。而罕見靶點(diǎn)是指驅(qū)動(dòng)基因發(fā)生率低于5%的靶點(diǎn),包括:ROS1、NTRK、BRAF等[2]。比如:ROS1在我國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者中的變異率為2%-3%[3,4]。
雖然ROS1變異的發(fā)生率較低,但由于我國(guó)肺癌患者的基數(shù)龐大,因此存在ROS1變異的患者實(shí)際上也為數(shù)不少。ROS1基因有多種變異類型,其中,ROS1融合是主要變異類型。
那么,ROS1變異究竟是怎么一回事?
實(shí)際上,ROS1基因位于人體的6號(hào)染色體。受外界因素的影響,ROS1基因序列被破壞,這就導(dǎo)致它們給了錯(cuò)的“指令”,使得細(xì)胞復(fù)制出異常的蛋白質(zhì)。這些異常的蛋白質(zhì)隨后也會(huì)執(zhí)行異常功能,比如:誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生[5-7]。
圖片說明:ROS1基因位置、蛋白結(jié)構(gòu)、催化誘導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路[7]
而ROS1最常見的融合伴侶為CD74,CD74-ROS1占所有ROS1融合的44%[8]。CD74基因位于5號(hào)染色體上,和ROS1基因可以說是“鄰居”了。它們頻繁“串門”,相互作用,共同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)、增殖、遷移和侵襲[7]。
這一密切聯(lián)動(dòng),無(wú)疑加劇了問題的嚴(yán)重性!
振奮人心的是,近兩年,肺癌領(lǐng)域的新藥層出不窮,均為患者們帶來(lái)了全新的選擇。如今,又有一款新藥——安奈克替尼,于2024年4月30日正式獲批上市,擴(kuò)寬了ROS1陽(yáng)性患者的用藥思路[9]!
三、好消息:安奈克替尼已獲批上市!
我國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的安奈克替尼,是一種多靶向(ROS1、ALK、c-MET)的小分子抑制劑,可選擇性地抑制ROS1陽(yáng)性等腫瘤細(xì)胞的體外增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,起到有效抗癌的作用。
也正是因?yàn)楠?dú)特的作用機(jī)制,2023年6月,安奈克替尼用于既往未接受或接受過化療治療的ROS1融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療的研究結(jié)果,在權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《Signal Transduction and Targeted Therapy》(影響因子:39.3)上發(fā)布[10]。
圖片說明:安奈克替尼研究已發(fā)布在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上[10]
該項(xiàng)研究結(jié)果表明,對(duì)于整體ROS1陽(yáng)性患者而言,經(jīng)安奈克替尼一線治療后,111例非小細(xì)胞肺癌患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)達(dá)到了16.5個(gè)月,客觀緩解率(ORR)達(dá)到了80.2%,其中1例實(shí)現(xiàn)完全緩解(CR),88例實(shí)現(xiàn)部分緩解(PR)。安奈克替尼80.2%的客觀緩解率也意味著,該研究中,80%的患者使用這個(gè)藥物后,實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小至少30%且維持6周以上!
圖片說明:安奈克替尼治療總?cè)巳旱腜FS[10]
不僅如此,安奈克替尼也較好地滿足了CD74-ROS1融合肺癌患者的生存需求。
我們?cè)谇拔奶岬?,ROS1融合陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者中,有44%的患者攜帶CD74-ROS1融合。與其他類型ROS1融合患者相比,攜帶CD74-ROS1融合的患者,無(wú)進(jìn)展生存期明顯更短,更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,預(yù)后更差[11-13]。如今,他們也等來(lái)了新的治療選擇。
該項(xiàng)研究表明,對(duì)于CD74-ROS1融合患者,經(jīng)安奈克替尼一線治療后,27例非小細(xì)胞肺癌患者mPFS達(dá)到了21.2個(gè)月,ORR達(dá)到了88.9%,其中1例實(shí)現(xiàn)CR,23例實(shí)現(xiàn)PR。值得強(qiáng)調(diào)的是,該研究中,近89%的CD74-ROS1融合患者使用安奈克替尼后,實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小至少30%且維持6周以上!比起整體ROS1陽(yáng)性人群,ORR有了進(jìn)一步的提升!
圖片說明:安奈克替尼治療CD74-ROS1融合患者的PFS[10]
不僅如此,研究進(jìn)一步證明,經(jīng)安奈克替尼治療后,33例基線發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者mPFS達(dá)到了10.1個(gè)月,ORR達(dá)到了72.7%。該研究中,近73%的腦轉(zhuǎn)移患者使用安奈克替尼后,實(shí)現(xiàn)腫瘤縮小至少30%且維持6周以上。
圖片說明:安奈克替尼治療基線腦轉(zhuǎn)移ROS1陽(yáng)性患者的PFS[10]
以上數(shù)據(jù)均由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估
如今,安奈克替尼開始嶄露頭角,其療效潛力也引人關(guān)注,有望為更多ROS1陽(yáng)性(尤其是CD74-ROS1陽(yáng)性)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,帶來(lái)新的治療選擇!
四、ROS1陽(yáng)性患者長(zhǎng)期用藥有保障
俗話說“是藥三分毒”。隨著靶向治療逐漸成為ROS1陽(yáng)性患者的一線治療推薦,許多患者也開始擔(dān)心持續(xù)用藥問題,擔(dān)心副作用影響藥物療效和患者生活質(zhì)量。
那么,安奈克替尼是否會(huì)帶來(lái)更多的“安全隱患”?
實(shí)際上,安奈克替尼實(shí)現(xiàn)持久緩解的同時(shí),安全且可耐受[10]!
I/II期研究中證明,安奈克替尼治療后不良事件大多為1-2級(jí),3級(jí)及以上發(fā)生率低。值得強(qiáng)調(diào)的是,相較于其他ROS1靶向藥,安奈克替尼導(dǎo)致的神經(jīng)毒性和眼部毒性發(fā)生率低,且無(wú)3級(jí)或更高級(jí)別的神經(jīng)毒性和眼部毒性發(fā)生。
總而言之,安奈克替尼治療相關(guān)不良事件可以通過減量或暫停用藥及對(duì)癥支持治療控制,無(wú)治療相關(guān)的死亡發(fā)生。
五、展望
生命無(wú)價(jià)。而對(duì)于晚期罕見靶點(diǎn)陽(yáng)性的肺癌患者而言,一線治療決策尤為關(guān)鍵。此時(shí),精準(zhǔn)選擇合適的治療方案至關(guān)重要。
如今,多靶點(diǎn)抑制劑——安奈克替尼的出現(xiàn),為ROS1陽(yáng)性的晚期肺癌患者開辟了新的治療“通道”,更讓那些因擔(dān)憂“副作用”而對(duì)靶向治療躊躇不前的患者,擁有了選擇靶向治療的信心與可能。
我們翹首以盼,期待安奈克替尼能夠?yàn)橥砥赗OS1陽(yáng)性患者帶來(lái)更多獲益,更多希望!
參考文獻(xiàn)
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9、NMPA官網(wǎng)獲批
10、Lu S, Pan H, Wu L, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of Unecritinib (TQ-B3101) for patients with ROS1 positive advanced non-small cell lung cancer: a Phase I/II Trial. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):249.
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13、Zhang Y, Zhang X, Zhang R, et al. Clinical and molecular factors that impact the efficacy of first-line crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer: a large multicenter retrospective study. BMC Med. 2021;19(1):206.