對(duì)于醫(yī)藥人來(lái)說(shuō)，“5.20”應(yīng)當(dāng)具備一個(gè)更不一樣的色彩?？鐕?guó)藥企在華臨床試驗(yàn)，誰(shuí)申報(bào)最多？誰(shuí)完成最多？誰(shuí)撤回最多？為什么？答案都在這篇文章里。
一年一度的“5.20”，今年你是如何度過(guò)的？是否已經(jīng)沉浸在甜言蜜語(yǔ)之中無(wú)法自拔，是否已經(jīng)拿到了心儀的禮物，是否又向你身邊所愛(ài)的人，你的父母、愛(ài)人、子女，大聲的說(shuō)出“我愛(ài)你”這三個(gè)字？
對(duì)于醫(yī)藥人來(lái)說(shuō)，“5.20”應(yīng)當(dāng)具備一個(gè)更不一樣的色彩。今年的5.20已經(jīng)是第十四個(gè)國(guó)際臨床實(shí)驗(yàn)日。1947年5月20日，蘇格蘭海軍軍醫(yī)Lind進(jìn)行了壞血病臨床試驗(yàn)，被認(rèn)為開(kāi)創(chuàng)了臨床試驗(yàn)的先河。為紀(jì)念這一歷史性事件，歐洲臨床研究基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合美國(guó)和加拿大，提議將每年的5月20日定為國(guó)際臨床試驗(yàn)日。2005年5月20日成為了第一個(gè)國(guó)際臨床試驗(yàn)日。
作為新藥開(kāi)發(fā)流程中的重要一環(huán)，藥品臨床試驗(yàn)的重要性自然無(wú)需贅言。不光藥品的最基本屬性——有效性及安全性最終都需要依靠其來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的進(jìn)行還為醫(yī)生和病人正確使用新藥提供依據(jù)，藥品的適應(yīng)證、劑量、給藥途徑、劑型和配方、個(gè)體使用差異、禁忌癥、耐藥性、抗藥性及其他影響因素等都依賴于臨床試驗(yàn)來(lái)確定信息。
對(duì)于制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，臨床試驗(yàn)的具體開(kāi)展情況，例如患者招募的成功與否，臨床實(shí)驗(yàn)基地的配合與否，臨床試驗(yàn)效果的理想與否，都直接決定了其藥品能否按照預(yù)期成功上市。
在5.20國(guó)際臨床試驗(yàn)日這一天，我們統(tǒng)計(jì)了全球TOP10制藥企業(yè)（排名依據(jù)2017年制藥經(jīng)理人全球制藥企業(yè)50強(qiáng)名單）當(dāng)前在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的整體情況。這其中，既有當(dāng)下正在進(jìn)行狀態(tài)中的臨床試驗(yàn)，亦包括已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)。除此之外，絕大多數(shù)企業(yè)還都存在此前申報(bào)但后來(lái)因種種原因主動(dòng)暫停臨床實(shí)驗(yàn)的情況。
在華申報(bào)：諾華是絕對(duì)大佬
根據(jù)美國(guó)《制藥經(jīng)理人》（Pharmaceutical Executive）一年一度的全球制藥企業(yè)50強(qiáng)排名，2017年全球制藥企業(yè)TOP10分別為輝瑞、諾華、羅氏、默克、賽諾菲、強(qiáng)生、吉利德科學(xué)、葛蘭素史克、艾伯維、安進(jìn)。由于該排名僅就全球制藥企業(yè)上年度的處方藥銷售額進(jìn)行排名，不加入市值和消費(fèi)品業(yè)務(wù)等參考值，因此更接近于制藥企業(yè)真正實(shí)力的展現(xiàn)。
但同樣是TOP10制藥企業(yè)，反映在在華臨床試驗(yàn)申報(bào)上，其表現(xiàn)卻相差甚遠(yuǎn)。
從數(shù)量上看，在華申報(bào)臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的，是來(lái)自瑞士的諾華。在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上檢索可得，在所有可查的記錄中，諾華一共申報(bào)了83項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中41項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中，36項(xiàng)已經(jīng)完成，此外還有6項(xiàng)處于主動(dòng)暫停狀態(tài)。
而在41項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)之中，有11項(xiàng)患者已經(jīng)招募完成。這些項(xiàng)目除了一項(xiàng)尚處于臨床II期之外，其余絕大部分都為臨床III期或新藥上市后的IV期階段，且均為國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。
數(shù)量在諾華之后的，則是羅氏。在所有可查的記錄中，羅氏一共申報(bào)了68項(xiàng)臨床試驗(yàn)，正在進(jìn)行的則有54項(xiàng)，是所有TOP10制藥企業(yè)中正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)最多的企業(yè)。其中，羅氏繼曲妥珠單抗（赫賽?。┲蟮牧硪粋€(gè)重磅靶向藥帕妥珠單抗也在其中。此前，羅氏已經(jīng)向CFDA提交了上市申請(qǐng)，并且獲得了優(yōu)先審評(píng)的資格，當(dāng)前該藥已處于III期臨床狀態(tài)，也是所有的臨床中進(jìn)展相對(duì)較快的一個(gè)。
排在第三位的是輝瑞。盡管在《制藥經(jīng)理人》的排名中輝瑞力壓諾華位于榜首，但從在華申報(bào)的臨床試驗(yàn)數(shù)量來(lái)看，不管是正在進(jìn)行的還是已經(jīng)完成的都較諾華有不小的差距。其當(dāng)前共有23項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中，16項(xiàng)臨床試驗(yàn)已完成。
此外據(jù)了解輝瑞2018年在中國(guó)還有至少兩項(xiàng)重磅的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行，一個(gè)是比較他克莫司膠囊和環(huán)磷酰胺注射劑治療狼瘡性腎炎的療效和安全性的III期隨機(jī)開(kāi)放平行對(duì)照多中心研究，而在這一臨床試驗(yàn)背后，則是一個(gè)高達(dá)30億美金的全球市場(chǎng)。另一項(xiàng)則是比較利妥昔單抗聯(lián)合來(lái)那度胺（CC-5013）與利妥昔單抗聯(lián)合安慰劑治療復(fù)發(fā)性/難治性惰性淋巴瘤療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、III期臨床研究。
而再往下，各家制藥企業(yè)在華正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)量相對(duì)來(lái)說(shuō)就要遜色不少。默克/默沙東一共有22項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，基本上與輝瑞一致，GSK則只有16項(xiàng)。賽諾菲、艾伯維、安進(jìn)、吉利德科學(xué)、強(qiáng)生則均在10項(xiàng)以下。
TOP10制藥企業(yè)在華臨床試驗(yàn)申報(bào)情況
兩大挑戰(zhàn)
必須要注意的是，除少數(shù)企業(yè)之外，絕大多數(shù)跨國(guó)藥企在華臨床試驗(yàn)申報(bào)都存在“主動(dòng)暫?！钡那樾巍Ｔ谶@一方面，羅氏最多，為9起。當(dāng)然這同其總數(shù)較多也有一定的關(guān)聯(lián)。其次是諾華和默克，分別有6個(gè)臨床試驗(yàn)被主動(dòng)暫停。
從具體的原因來(lái)看，缺乏療效或是風(fēng)險(xiǎn)獲益比不夠理想是絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)被暫停的重要原因。舉例來(lái)看，羅氏主動(dòng)暫停的9起臨床試驗(yàn)均歸屬于此類情形。例如其用于發(fā)生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者的藥物Aliglitazar，其試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示有效性不充分，且結(jié)合其他安全性信號(hào)發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為其總體的風(fēng)險(xiǎn)獲益比不夠理想，羅氏便主動(dòng)暫停了該臨床試驗(yàn)。
事實(shí)上，這種情況是新藥研發(fā)環(huán)節(jié)中的常態(tài)。新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與不易已經(jīng)眾所周知，而也正因此，近年來(lái)跨國(guó)藥企也在不斷調(diào)整或裁撤其既有的研發(fā)管線，從而將視線集中至更有希望成藥的領(lǐng)域，例如輝瑞公司已經(jīng)表示將停止阿爾茨海默及帕金森癥治療藥物的發(fā)現(xiàn)與研究，GSK也已經(jīng)將其在中國(guó)的神經(jīng)系統(tǒng)藥物全球研發(fā)中心正式關(guān)閉。
而另外一方面，臨床試驗(yàn)的患者招募是一個(gè)比較大的問(wèn)題。
盡管當(dāng)前中國(guó)越來(lái)越被納入國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的范疇之中，但患者的招募仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。例如強(qiáng)生一款用于動(dòng)脈粥樣硬化的藥物ACZ885，其計(jì)劃入組總體為10000人，中國(guó)140人，但最后實(shí)際入組10105人，中國(guó)則為126人，未達(dá)到原定的入組計(jì)劃。再如其另外一款用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的BKM120的臨床試驗(yàn)，其已經(jīng)進(jìn)行到三期階段，計(jì)劃目標(biāo)入組人數(shù)為總體1060人，中國(guó)150人，但實(shí)際入組總?cè)藬?shù)達(dá)標(biāo)為1130人，但中國(guó)患者入組的僅有47人，尚不足計(jì)劃入組人數(shù)的三分之一。
但除此之外，也有一些比較特殊的主動(dòng)暫停案例。例如輝瑞此前申報(bào)了其用于治療高血壓、冠心病藥物的苯磺酸氨氯地平片（絡(luò)活喜）的生物等效性試驗(yàn)/生物利用度試驗(yàn)，但2017年12月29日，該產(chǎn)品在CFDA網(wǎng)站被公示為原研地參比制劑，因此確認(rèn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)BE試驗(yàn)已被批準(zhǔn)豁免，該試驗(yàn)也順勢(shì)被主動(dòng)終止。
國(guó)際多中心：增長(zhǎng)爆點(diǎn)已現(xiàn)
根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)的統(tǒng)計(jì)信息，截至2018年5月20日，共有8396項(xiàng)臨床試驗(yàn)在該平臺(tái)登記。
從目前的情況來(lái)看，化學(xué)藥物仍然占據(jù)著臨床試驗(yàn)的絕對(duì)比例，為69.8%，其次則為生物制品，為17.07%，中藥和天然藥物最少，為13.12%。
而從臨床試驗(yàn)的性質(zhì)來(lái)看，絕大多數(shù)申報(bào)的臨床試驗(yàn)仍然是國(guó)內(nèi)試驗(yàn)，占比91.06%，而國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)只占8.94%。
但一個(gè)必然的趨勢(shì)是，未來(lái)的臨床試驗(yàn)申報(bào)，生物制品的占比一定會(huì)逐漸增大，而國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的占比也將會(huì)繼續(xù)增多。
之所以如此，一方面是因?yàn)樯镏破芬呀?jīng)逐漸成為跨國(guó)藥企以及國(guó)內(nèi)本土創(chuàng)新企業(yè)產(chǎn)品線中的重要組成部分。不管是從前兩年火熱的PD1/PD-L1，還是當(dāng)下正火爆的CAR-T療法等，每一輪新概念的出現(xiàn)都催生出一批生物藥公司，并引發(fā)出臨床申報(bào)的新浪潮。
而隨著中國(guó)加入ICH，中國(guó)在藥品研發(fā)體系以及注冊(cè)國(guó)際化道路上已經(jīng)開(kāi)始與國(guó)際水平接軌。越來(lái)越多的跨國(guó)公司更加重視中國(guó)市場(chǎng)，且不再為繁瑣的審批手續(xù)以及漫長(zhǎng)的時(shí)間而擔(dān)心。在這一層面而言，越來(lái)越多的將中國(guó)納入國(guó)際多中心試驗(yàn)的范疇只是一個(gè)必然。
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